Genetiske markører for behandlingseffekt og bivirkninger ved to kendte antidepressive lægemidler med forskellig virkningsmekanisme (Ole Mors, Erik Roj Larsen)

Baggrund for projektet:

På et vilkårligt tidspunkt har 3% af den danske befolkning en behandlingskrævende depression. Behandlingen af moderat til svære depressioner er blandt andet medikamentel, men et stort mindretal af patienter oplever ikke tilstrækkelig virkning eller får ubehagelige bivirkninger, og hver tredje patient ophører med behandlingen før tid. Desværre findes der ingen tests eller kliniske forhold, som med sikkerhed kan forudsige hvilket antidepressivt medikament, en given patient vil respondere på eller hvilke bivirkninger, personen eventuelt vil udvikle under behandlingen.

Formål:

At identificere arveanlæg af betydning for virkning samt udvikling af bivirkninger for to forskellige grupper af antidepressive midler (serotoningenoptagshæmmere og præparater, som indvirker på noradrenalin-systemet) ved behandling af personer med moderat til svær depression, som ikke opstår i forbindelse med bipolar affektiv sindslidelse.

Perspektiver:

Målet er via en gentest eller anden biologisk markør at kunne skræddersy antidepressiv behandling til den enkelte patient, således at en depression kan behandles hurtigst muligt med det mest effektive præparat for den enkelte med færrest mulige bivirkninger. Undersøgelsens resultater vil måske også kunne bidrage direkte til udvikling af nye antidepressive medikamenter.

Forskningsplan:

Undersøgelsen er en international, multicenter undersøgelse med deltagelse af i alt ni kliniske centre i Europa. Fra 2005 til maj 2007 indgik i alt 92 danske patienter med depression i undersøgelsen. De blev henvist fra hospitalsafdelinger eller almen praksis. Samlet deltog 811 personer

Indledningsvis blev der udført et diagnostisk forskningsinterview for at sikre diagnosen. Ved lodtrækning blev patienterne sat i behandling med ét af to antidepressive midler (Escitalopram eller Nortriptylin) i standard dosis. Begge stoffer er godkendte til brug i Danmark, og der var således ikke tale om en lægemiddelafprøvning. Forud for behandlingen blev der foretaget en grundig fysisk undersøgelse inklusive blodprøver for at udelukke sygdom, som kunne påvirkes af den antidepressive behandling. Patienterne blev fulgt nøje ugentligt af psykolog eller speciallæge i psykiatri med registrering af effekt (depressionens sværhedsgrad) og eventuelle bivirkninger i 12 uger. Mængden af antidepressivt middel blev målt i blodet tre gange i løbet af undersøgelsen. Der blev taget blodprøver med henblik på DNA undersøgelser samt til karakteristik af proteinindholdet i blodet. Patienterne udfyldte desuden et skema vedrørende personlighed og belastende livsbegivenheder to gange i løbet af undersøgelsen.

Etik:

Forsøgspersonerne deltog efter informeret samtykke, og beslutningen om at deltage var alene den pågældendes eget, frivillige valg. Der var ingen afvigelse fra den normale behandling af en person med moderat til svær depression i forhold til god klinisk praksis i Danmark.

Projektet er godkendt af de Videnskabsetiske Komiteer i Danmark som et multicenterprojekt ((j.nr.20040111, se www.aaa.dk/komite) og af Datatilsynet (j.nr2004-41-4244, www.datatilsynet.dk). Projektet er desuden godkendt af Aarhus Universitet samt registreret i EudraCT No. 2004-001723-38 (http://eudract.emea.europa.eu) og i Current controlled trials ISRCTN03693000 (http://www.controlled-trials.com)).

Organisation:

Dansk projektleder og klinisk ansvarlig er professor Ole Mors. Desuden deltager overlæge Erik Roj Larsen, Klinik for Kronisk Depression, Årshus Universitetshospital, Risskov.

Projektleder for det samlede EU projekt er professor Peter McGuffin, Institute of Psychiatry, London.

Økonomi:

Projektet var støttet af EUs 6 rammeprogram (GENDEP: genome-based therapeutic drugs for depression, sagsnr. 503428) med 7490000 Euro fordelt til 18 centre.

Det danske center har modtaget 312.782 Euro. Den danske medicinalvirksomhed, Lundbeck Pharma, leverede gratis de to lægemidler til samtlige kliniske centre i projektet, men havde ingen indflydelse på undersøgelsens design, forløb, analyse af data eller publikation.

Alle økonomiske forhold har været styret af Århus Universitetshospital.

Resultater:

Der henvises til hjemmesiden: http://gendep.iop.kcl.ac.uk/results.php. Publicerede artikler til dato (06.08.2009) vedrørende de kliniske resultater ses nedenfor.

• R. Uher, O. Mors, J. Hauser, M. Rietschel, W. Maier, D. Kozel, N. Henigsberg, D. Souery, A. Placentino, N. Perroud, M.Z. Dernovsek, J. Strohmaier, E.R. Larsen, A. Zobel, A. Leszczynska-Rodziewicz, P. Kalember, L. Pedrini, S. Linotte, C. Gunasinghe, K.J. Aitchison, P. McGuffin and A. Farmer: Body weight as a predictor of antidepressant efficacy in the GENDEP project, Journal of affective Disorders, 2009, Article in press 

• R. Uher, W. Maier, J. Hauser, A. Marusic, C. Schmael, O. Mors, N. Henigsberg, D. Souery, A. Placentino, M. Rietschel, A. Zobel, M. Dmitrzak-Weglarz, A. Petrovic, L. Jørgensen, P. Kalember, C. Giovannini, M. Barreto, A. Elkin, S. Landau, A. Farmer, K.J. Aitchison and P. McGuffin: Differential efficacy of escitalopram and nortriptyline on dimensional measures of depression, The British Journal of Psychiatry, 2009, Vol 194, pp. 252-259 

• Data supplement, The British Journal of Psychiatry, 2009, Vol 194, pp. 252-259 

• R. Uher, P. Huezo-Diaz, N. Perroud, R. Smith, M. Rietschel, O. Mors, J. Hauser, W. Maier, D. Kozel, N. Henigsberg, M. Barreto, A. Placentino, M.Z. Dernovsek, T.G Schulze, P. Kalember, A. Zobel, P.M Czerski, E.R. Larsen, D. Souery, C. Giovannini, J.M Gray, C.M Lewis, A. Farmer, K.J Aitchison, P. McGuffin and I. Craig : Genetic predictors of response to antidepressants in the GENDEP project, The Pharmacogenomics Journal, 2009, pp. 1-9 

• N. Perroud, K.J. Aitchison, R. Uher, R. Smith, P. Huezo-Diaz, A. Marusic, W. Maier, O. Mors, A. Placentino, N. Henigsberg, M. Rietschel, J. Hauser, D. Souery, P. Kapelski, C. Bonvicini, A. Zobel, L. Jørgensen, A. Petrovic, P. Kalember, T.G. Schulze, B. Gupta, J. Gray, C.M Lewis, A.E. Farmer, P. McGuffin and I. Craig: Genetic Predictors of Increase in Suicidal Ideation During Antidepressant Treatment in the GENDEP Project, Neuropsychopharmacology, 2009, pp. 1-12 

• R. Uher, A. Farmer, W. Maier, M. Rietschel, J. Hauser, A. Marusic, O. Mors, A. Elkin, R.J. Williamson, C. Schmael, N. Henigsberg, J. Perez, J. Mendlewicz, J.G.E. Janzing, A. Zobel, M. Skibinska, D. Kozel, A.S. Stamp, M. Bajs, A. Placentino, M. Barreto, P. McGuffin and K.J. Aitchison: Measuring depression: comparison and integration of three scales in the GENDEP study, Psychological Medicine, 2008, Vol 38, pp. 289-300 

En 3-årig multicenterundersøgelse, der skal identificere gener eller loci koblet til eller associeret med modtageligheden for periodisk depression i kaukasiske familier (The Depression Network Study (DeNt))

Dansk projekt koordinator: Professor Ole Mors

Baggrund:

En lang række forskellige undersøgelser har entydigt peget på, at arveanlæg er den største, kendte risikofaktor for at udvikle periodisk depression, som er en hyppig sygdom i befolkningen. Ved kendskab til de specifikke arveanlæg vil man kunne få en langt mere præcis viden om de neurobiologiske mekanismer, som ligger bag udvikling af depression. Hermed kan man forhåbentligt udvikle bedre lægemidler med færre bivirkninger. Når generne kendes, vil vi kunne undersøge samspillet mellem genfunktion og miljøet i bredeste forstand. Dette kan måske give mulighed for forebyggende tiltag.

Formål:

Formålet var gennem en 3-årig international, multicenterundersøgelse at identificere arveanlæg af betydning for udviklingen af periodisk depression.

Forskningsplan:

I alt 835 søskendepar, hvor begge havde haft mindst to depressioner af mindst moderat sværhedsgrad, blev undersøgt på universiteter i Aarhus, Danmark; Bonn, Germany; Dublin, Ireland; Lausanne, Switzerland; St Louis, USA samt London, Cardiff og Birmingham, UK. Fra Center for Psykiatrisk Forskning, Århus Universitetshospital blev der rekrutteret 73 søskendepar samt mange raske pårørende i perioden 2001-2005. Deltagerne blev rekrutteret via annoncer og praktiserende speciallæger i psykiatri. Forsøgsdeltagerne fik foretaget et diagnostisk interview samt udfyldte spørgeskemaer om personlighed og belasten­de livsbegivenheder forud for den sværeste depression. Endvidere blev der taget en blodprøve for at få DNA (arveligt materiale). DNA’et blev undersøgt primært på et laboratorium i USA. I det danske center blev der endvidere foretaget en spørgeskemaundersøgelse blandt pårørende og patienter om holdninger til psykiatrisk, genetisk forskning og til genetisk testning for psykiske lidelser.

Økonomi:

Projektet var fuldt financieret med 6,5 millioner kroner til det danske center af lægemiddelfirmaet GlaxoSmithKline. Kontrakten blev indgået af Aarhus Universitet, og midlerne administreret af Århus Universitetshospital, Risskov.

Etik:

Forsøgspersonerne deltog efter informeret samtykke, og beslutningen om at deltage var alene den pågældendes eget, frivillige valg. Deltagelse havde ingen indflydelse på behandling. Projektet er godkendt af de Videnskabsetiske Komiteer i Danmark som et multicen­terprojekt ((j. nr. se 20000266, http://www.rm.dk/sundhed/forskning/de+videnskabsetiske+komit%c3%a9er samt af Datatilsynet (j.nr 2001-41-1081, www.datatilsynet.dk).

Resultater:

I april 2008 blev cand.psych. Mett Marri Lægsgaard Madsen ph.d. på afhandlingen: ”Attitudes towards psychiatric genetics among future users and providers of psychiatric genetic testing and counselling”. Herudover er der publiceret følgende artikler, som både omhandler resultater fra de genetiske undersøgelser, men også resultater vedrørende symptom-mønstre ved depression. Datamaterialet indgår fortsat i videnskabelige undersøgelser (10.08.2009), blandt andet en genome-wide undersøgelse af risikogener for depression sammen med data fra mange andre, internationale grupper.

• A.Farmer, G. Breen, S. Brewster, N. Craddock, M. Gill, A. Korszun, W. Maier, L. Middleton, O. Mors, M. Owen, J. Perry, M. Preisig, M. Rietschel, T. Reich, L. Jones, I. Jones and P. McGuffin: The Depression Network (DeNT) Study: Methodology and sociodemographic characteristics of the first 470 affected sibling pairs from a large multi-site linkage genetic study, BMC Psychiatry, 2004, Vol. 4, p. 42

• A. Korszun, V. Moskvina, S. Brewster, N. Craddock, F. Ferrero, M. gill, I.R. Jones, L.A. Jones, W. Maier, O. Mors, M.J. Owen, M. Preisig, T. Reich, M. Rietschel, A. Farmer and P. McGuffin: Familiality of Symptom Dimensions in Depression, Arch Gen Psychiatry, 2004, Vol. 61, pp. 468-474

• P. McGuffin, J. Knight, G. Breen, S. Brewster, P.R. Boyd, N. Craddock, M. Gill, A. Korszun, W. Maier, L. Middleton, O. Mors, M.J. Owen, J. Perry, M. Preisig, T. Reich, J. Rice, M. Rietschel, L. Jones, P. Sham and A.E. Farmer: Whole genome linkage scan of reccurent depressive disorder from the depression network study, Human Molecular Genetics, 2005, Vol. 14, pp. 3337-3345  

• V. Moskvina, A. Farmer, I.R. Jones, S. Brewster, F. Ferrero, M. Gill, L.A. Jones, W. Maier, O. Mors, M.J. Owen, J. Perry, M. Preisig, M. Rietschel, P. McGuffin, N. Craddock and A. Korszun: Sex Differences in Symptom Patterns of Recurrent Major Depression in Siblings, Depression and Anxiety, 2008, Vol. 25, 527-534

• M.M. Lægsgaard and O. Mors: Psychiatric Genetic Testing: Attitudes and Intentions Among Future Users and Providers, American Journal of Medical Genetics Part B, Neuropsychiatric Genetics, 2008, Vol. 147, pp. 375-384  

• H.A. Ball, Z. Samaan, S. Brewster, N. Craddock, M. Gill, A. Korszun, W. Maier, L. Middleton, O. Mors, M.J. Owen, J. Perry, M. Preisig, J. Rice, M. Rietschel, L. Jones, I. Jones, A.E. Farmer and P. McGuffin: Depression, Migraine with aura and migraine without aura: their familiality and interrelatedness, Cephalalgia, 2009, Vol. 8, pp. 848-854 

• M.M. Lægsgaard, A.S. Kristensen and O. Mors: Potential Consumer's Attitudes Toward Psychiatric Genetic Research and Testing and Factors Influencing Their Intentions to Test, Genetic Testing, 2009, Vol. 13, pp. 1-9